Chez Royal Queen Seeds, nous vous avons fait découvrir les tenants et les aboutissants du **système endocannabinoïde (SEC). Désormais, nous souhaiterions plonger un peu plus en profondeur. Rejoignez-nous dans notre exploration des nouvelles structures actuellement en course pour le titre de troisième récepteur cannabinoïde ou CB3. Le SEC gouverne tout un tas de processus au sein du corps humain, un potentiel ajout à ce réseau global est donc un événement majeur !

Le cannabis contient des centaines de molécules qui, une fois ingérées, créent des changements biochimiques uniques dans nos corps. Spécifiquement, de nombreux membres parmi les cannabinoïdes et les terpènes se lient directement aux récepteurs du SEC. Puisque ce système influe sur de nombreuses facettes de la physiologie humaine, des études explorent actuellement la possibilité (et le cas échéant, la manière) que ces ligands du SEC (composés chimiques qui se lient à des récepteurs spécifiques) agissent dans le traitement de certaines maladies.

De plus, les chercheurs continuent d’étudier le SEC à la recherche de composés supplémentaires jusqu’ici inconnus ou non classifiés. De telles découvertes incluent l’identification de nouveaux sites de liaisons pour les composés du cannabis qui pourraient jouer un rôle important dans le futur du cannabis médical.

Ci-dessous, vous en découvrirez plus sur le SEC et rencontrerez les principaux candidats au titre de « CB3 », y compris l’intrigant, mais sous-représenté GPR55. Puisque la science du cannabis continue son avancée à un rythme important, il est intéressant de rester à jour des découvertes les plus importantes.

Une introduction sur Système Endocannabinoïde

Pour mieux comprendre pourquoi l’idée derrière le CB3 est d’une telle importance et comment le GPR55 pourrait être un bon candidat, il nous faut d’abord comprendre les fondements du SEC.

Le SEC joue plusieurs rôles vitaux dans la physiologie humaine. Enfin, il aide à réguler presque tous les autres systèmes du corps en encourageant un état d’équilibre aussi appelé homéostasie. Mais à quoi est due cette action ?

Tout dépend d’une chorégraphie complexe entre différents composés, nommément des récepteurs, des molécules de signalement et des enzymes.

  • Récepteurs de cannabinoïde

Le SEC « classique » comprend deux types de récepteurs : cannabinoïde type 1 (CB1) et cannabinoïde type 2 (CB2). Ces types de récepteurs se trouvent au sein de nombreuses régions du corps allant des neurones jusqu’au système immunitaire en passant par la peau et les cellules osseuses. Positionnés sur la surface de la membrane plasmique des cellules, ces récepteurs attendent l’activation de la part des molécules de signalement du SEC.

Les récepteurs CB1 et CB2 appartiennent à un groupe de récepteur appelé récepteur couplé aux protéines G (GPCR). Lorsqu’une molécule s’y lie, ils provoquent un changement à une « protéine G » située de l’autre côté de la membrane plasmique. Ce changement déclenche une cascade biochimique qui catalyse les changements nécessaires au sein des cellules.

Récepteurs de cannabinoïde

  • Molécules de signalement : endocannabinoïdes

Les molécules de signalement du SEC s’appellent des endocannabinoïdes, endo signifie à l’intérieur. Les cellules produisent ces composés chimiques sur demande et les libèrent pour qu’ils se lient aux récepteurs de cannabinoïde d’autres cellules. Par exemple, les neurones postsynaptiques produisent des endocannabinoïdes et les renvoient (rétrograde) au travers de la fente synaptique afin de contrôler le trafic entrant des neurotransmetteurs.

Il existe deux endocannabinoïdes qui appartiennent au SEC classique : l’anandamide (AEA) et le 2-arachidonoylglycèrol (2-AG). Lors de leur liaison aux récepteurs CB1 et CB2 sur la surface des cellules, ces molécules provoquent des changements internes pour rééquilibrer nos systèmes.

Il est intéressant de noter que les endocannabinoïdes partagent une structure et un fonctionnement similaire avec les cannabinoïdes trouvés au sein du cannabis (phytocannabinoïdes). De ce fait, des molécules telles que le THC sont capables de se lier aux récepteurs cannabinoïdes et de rendre possible les changements cellulaires. Étant donné que certains chercheurs voient le SEC comme une « cible thérapeutique », les cannabinoïdes ont fait l’objet d’un nombre d’études accrues destinées à observer leur potentiel à moduler ce système physiologique vital.

  • Enzymes

Enfin, le troisième groupe de composés qui constitue le SEC se trouve être les enzymes. Ces protéines fabriquent des endocannabinoïdes à partir d’autres molécules lorsque le corps en a besoin : on appelle ce processus la synthèse. Elles les décomposent aussi rapidement une fois leur rôle rempli, on appelle alors ce processus : dégradation.

  • Comprendre l’endocannabinoïdome

De récentes découvertes ont mené les chercheurs à identifier des composés supplémentaires du SEC. Aussi appelé le « système endocannabinoïde étendu » ou « endocannabinoïdome », il inclut une gamme de ligandes, 20 enzymes métaboliques et plus de 20 récepteurs[1]. Ce massif ajout à ce réseau inclut des composants impliqués dans un tas de processus allant du signalement de la douleur à l’expression des gènes et à la combustion de graisses. Ces découvertes ouvrent la voie vers de nombreux autres mécanismes par lesquels les cannabinoïdes pourraient agir sur le corps.

GPR55 : Le troisième récepteur cannabinoïde ?

Nous savons que le CB1 et le CB2 appartiennent à la classe des récepteurs couplés aux protéines G, mais les cannabinoïdes se lient aussi à d’autres membres de cette large famille, y compris au récepteur 55 couplé aux protéines G plus généralement appelées (GPR55). Auparavant, les chercheurs mentionnaient ce site comme un « récepteur orphelin », car ses ligandes endogènes restaient inconnues. Cependant, plusieurs ligandes du SEC sont désormais connues pour se lier à ce site, y compris l’anandamide[2].

Les chercheurs ont tout d’abord isolé et cloné[3] le GPR55 en 1999. Il semble que ce récepteur se retrouve dans de nombreux endroits du corps humain. Dans le système nerveux central, de hauts niveaux d’expression se retrouvent au sein de l’hippocampe (une région du cerveau impliquée dans la mémoire et l’apprentissage) et le cervelet. Ce récepteur existe aussi au sein de sites périphériques, y compris dans les cellules de la rate, des voies gastro-intestinales et des glandes surrénales. Des études ont montré de hauts niveaux d’expression du GPR55 sur certaines cellules cancéreuses.

Il est intéressant de noter que le GPR55 a une « faible homologie » (une structure génétique différente) avec le CB1 et le CB2. Il ne partage que 13,5 % des mêmes acides aminés (les blocs de construction des protéines) avec le CB1 et 14,4 % avec le CB2. Malgré les différences génétiques, certains chercheurs sont arrivés à la conclusion que le GPR55 mérite le titre de CB3.

Certaines études ont employé un modèle transgénique de souris afin de déterminer les effets des cannabinoïdes. Essentiellement, puisqu’elles ne possèdent pas les gènes qui encodent ces protéines, les souris utilisées ne possèdent ni récepteurs CB1 ni CB2. Cependant, étant donné que les cannabinoïdes produisent parfois tout de même leurs effets chez ces souris, cela a mené les chercheurs à traquer d’autres sites récepteurs lors du moindre changement.

Une étude publiée dans la revue British Journal of Pharmacology a testé une gamme de cannabinoïdes végétaux et de synthèse[4] sur le GPR55. Ces découvertes ont indiqué que l’anandamide le 2-AG, le CBD et d’autres molécules réussissaient à se lier au GPR55.

GPR55 : Le troisième récepteur cannabinoïde ?

GPR55 et CBD

Mais qu’est-ce que cela signifie pour les consommateurs de cannabis ? Comment ces découvertes vont-elles changer notre manière de consommer du cannabis ? Découvrir le fonctionnement des cannabinoïdes sur le corps aide les chercheurs à comprendre leurs potentielles applications en médecine. Par exemple, des études se penchent actuellement sur le rôle du GPR55 en ce qui concerne le CBD et l’épilepsie.

La FDA a approuvé un médicament contenant du CBD, l’Epidiolex, pour traiter des formes sévères d’épilepsie. En effet, le CBD est d’abord apparu sous le feu des projecteurs grâce à de célèbres anecdotes concernant des enfants souffrant de crises d’épilepsie. Désormais, les chercheurs continuent leurs efforts et tentent de découvrir précisément la manière dont le CBD agit sur le corps. Il semblerait que le GPR55 puisse jouer un rôle.

Mais ce n’est pas parce que le CBD se lie au GPR55 qu’il l’active. En effet, il joue un rôle d’antagoniste, ce qui signifie qu’il inhibe l’action d’autres molécules activant ce site. L’efficacité du CBD pourrait trouver ses racines dans sa capacité à empêcher temporairement les composés chimiques qui augmentent l’excitabilité des neurones de se lier au récepteur GPR55[5].

Les chercheurs de l’université de Lodz, en Pologne, ont aussi suggéré que les récepteurs GPR55 pourraient servir de cible thérapeutique[6] pour le syndrome du côlon irritable (SCI), une maladie associée à des symptômes de fatigue, de perte de poids, de diarrhées persistantes et de douleurs abdominales. Les études continuent de déterminer si le blocage de ce récepteur, par le biais d’antagonistes, pourrait aider à gérer les symptômes de cette maladie ce qui ferait du CBD un candidat potentiel.

Récepteurs supplémentaires couplés aux protéines

D’autres membres de la famille des récepteurs couplés aux protéines G sont inclus au sein du large système de l’endocannabinoïdome. Intéressons-nous plus en détail à deux d’entre eux et découvrons pourquoi ils pourraient aussi rejoindre le panthéon des récepteurs de cannabinoïdes dans le futur.

  • GPR18

Le récepteur 18 de protéine couplé à la protéine G (GPR18) aussi appelé N-arachidonoyl glycine (« récepteur NAGly) est un autre aspirant récepteur de cannabinoïde. Le THC et l’anandamide se lient tous deux au GPR18 avec une forte affinité, tandis que le CBD ne s’y lie qu’avec une faible affinité. Cela signifie que le site récepteur partage certaines caractéristiques avec le récepteur CB1. Pour cette raison, certains chercheurs ont déclaré que le GPR18 devrait être considéré comme un récepteur[7] cannabinoïde et devenir un nouvel aspirant au titre de CB3.

Le GPR18 est à son plus haut niveau de concentration dans les tissus testiculaires et de la rate, on le retrouve aussi dans le thymus, le petit intestin et les globules blancs. Actuellement, des chercheurs explorent le rôle de ce récepteur dans le contrôle de la pression artérielle[8] et la régulation de la pression intraoculaire[9].

  • GPR119

Le GPR119 est un autre nouveau récepteur de cannabinoïde qui pourrait jouer un rôle dans le futur de la gestion des différents types de diabètes. Ce récepteur est principalement exprimé au sein des voies gastro-intestinales et la des cellules bêta du pancréas chez les humains[10]. En ce moment, seules quelques molécules de l’endocannabinoïdome sont connues pour se lier à ce site. Les chercheurs explorent encore quels phytocannbinoïdes modulent le GPR119 et son rôle dans la régulation du gain de poids et de la sécrétion d’insuline.

Récepteurs supplémentaires couplés aux protéines

Le récepteur CB3 : un sujet en pleine évolution

Bien que les chercheurs aient découvert les premières traces du SEC dans les années 1960, l’aventure qu’est la compréhension de ce système ne fait que commencer. Les chercheurs en sont encore à sa cartographie, ils débattent quant aux titres appropriés et tentent encore de découvrir comment les molécules du cannabis sont capables d’impacter différents récepteurs. Il est aussi important de reconnaitre que le GPR55 et ses récepteurs liés ne sont pas les seuls candidats au titre de CB3.

Certains scientifiques clament que le TRPV1 (un récepteur qui détecte la chaleur et la douleur) devrait recevoir cet honneur, car le CBD et l’anandamide se lient à ce site[11].

Un autre groupe de récepteurs, connu sous le nom de
récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR) pourrait être le candidat idéal pour cette place. Ces sites sont situés dans le noyau des cellules et sont impliqués dans l’expression des gènes et le métabolisme des graisses. Toute une palette de cannabinoïdes interagit avec ces récepteurs[12], y compris le THC, le CBD, le THCV et le CBG.

Mais ces sites ne sont que la partie visible de l’iceberg. De futures recherches révéleront probablement de nombreux autres sites récepteurs qui finiront par devenir membre d’un SEC bien plus exhaustif que celui que nous connaissons de nos jours. Ces changements sont inévitables, c’est tout bonnement ainsi que fonctionne la science.

Les champs d’études sont constamment bouleversés par de nouvelles découvertes et le savant du jour n’est que l’ignorant du lendemain. Chez RQS, nous avons pris pour mission de rester au plus à jour possible des fascinantes découvertes sur ce sujet et vous pouvez compter sur nous pour vous tenir informé de tous ces changements majeurs dès qu’ils surviendront.

Sources Externes
  1. The Expanded Endocannabinoid System/Endocannabinoidome as a Potential Target for Treating Diabetes Mellitus | SpringerLink https://link.springer.com
  2. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  3. GPR55 – a putative “type 3” cannabinoid receptor in inflammation https://www.degruyter.com
  4. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com
  5. A role of GPR55 in the antiepileptic properties of cannabidiol (CBD) (P2.277) | Neurology https://n.neurology.org
  6. G protein-coupled receptor 55 (GPR55) expresses differently in patients with Crohn's disease and ulcerative colitis - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  7. So what do we call GPR18 now? https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  8. The novel endocannabinoid receptor GPR18 is expressed in the rostral ventrolateral medulla and exerts tonic restraining influence on blood pressure - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  9. A GPR18-based signalling system regulates IOP in murine eye - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  10. GPR119, a novel G protein-coupled receptor target for the treatment of type 2 diabetes and obesity https://www.ncbi.nlm.nih.gov
  11. Endocannabinoid System Components: Overview and Tissue Distribution - PubMed https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov
  12. An update on PPAR activation by cannabinoids https://www.ncbi.nlm.nih.gov
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