Qui est le docteur Raphael Mechoulam et qu'est-ce que l'EPM301 ?

Les humains consomment le cannabis depuis des millénaires. Dans l’antiquité, nous avons découvert certaines de ses applications holistiques et l’avons employé comme source d’aliment, de papier et de corde. Mais ce n’est que lors du siècle dernier que nous avons commencé à découvrir certains de ses secrets les mieux gardés.

On doit cela à certains chimistes, biologistes et autres chercheurs qui ont eu le courage de passer le cap et nous permettre notre compréhension actuelle du cannabis. Il existe quelques individus bien connus qui ont aidé à découvrir les composés chimiques de la plante et élucider son fonctionnement sur notre corps. Mais personne n’est acclamé comme l’est le docteur Raphael Mechoulam.

Mechoulam et sa dernière découverte : EPM301

Le docteur Mechoulam a fait plus d’une découverte révolutionnaire dans sa carrière. De la découverte et l’isolation du THC à la révélation des composants du système endocannabinoïde, les chercheurs contemporains doivent vraiment beaucoup à cette universitaire de génie. Désormais, il a créé un acide cannabinoïde appelé EPM301 qui se montre très prometteur en tant que futur produit pharmaceutique. Avant de nous intéresser à sa vie et son travail, plongeons-nous dans sa découverte la plus récente.

En 2020, l’année de son 90ᵉ anniversaire, Mechoulam a trouvé une manière de stabiliser les précédemment volatiles acides cannabinoïdes. Dans certains cas, ces composants exercent des effets plus puissants que leurs cousins « actifs », mais leur manque de stabilité en fait de pauvres candidats pour la recherche et l’application médicale. C’était avant que Mechoulam ne mette la main à la pâte.

• Que sont les acides cannabinoïdes ?

Les acides cannabinoïdes sont des composés naturellement synthétisés par les trichomes glandulaires du cannabis, ces petites structures qui forment la couche « givrée » sur la surface des têtes.

Vous serez peut-être étonné d’apprendre que le cannabis cru ne contient que très peu de THC et de CBD. Au lieu de cela, ces cannabinoïdes voient le jour sous la forme d’acides cannabinoïdes. Par exemple, le CBD (cannabidiol) existe en tant qu’acide cannabidiolique dans les fleurs de cannabis crues. Il possède une structure moléculaire différente de celle du CBD, car il contient un groupe d’atomes d’hydrogène, oxygène et carbone supplémentaire connu sous le nom de groupe carboxyle.

Lorsque l’on remplit une douille de fleurs riches en CBD et qu’on y applique une flamme, la puissance de la chaleur vient alors convertir le CBDA en CBD avant de vous permettre d’inhaler la fumée. Par le biais d’un processus appelé décarboxylation, le groupe carboxyle supplémentaire éjecte les molécules et donne ainsi lieu au CBD.

Dès que l’on fume, cuisine ou vaporise du cannabis, nous convertissons tous ces acides cannabinoïdes en leurs cannabinoïdes correspondants. Mais à côté de quoi passe-t-on en ce qui concerne les acides cannabinoïdes ?

En effet, les acides cannabinoïdes proposent leurs propres effets. Puisque leur structure moléculaire est différente, ils sont capables d’influencer le corps et le système endocannabinoïde d’une manière différente. La recherche en cours^[1] continue d’explorer le potentiel des acides cannabinoïdes, en se concentrant particulièrement sur leurs effets sur la réponse immunitaire, l’humeur, les maux d’estomac et les maladies dégénératives.

Malgré leurs propriétés uniques et prometteuses, les acides cannabinoïdes posent un gros problème pour les entreprises qui cherchaient à les transformer en compléments ou médicaments. Il n’y a pas que la chaleur qui les décarboxyle et vient modifier leur structure. La conservation sur le long terme et l’exposition aux UV peut agiter un acide cannabinoïde et également le convertir en cannabinoïde activé.

Enfin, c’était avant que le père de la recherche cannabique arrive et fasse ce qu’il fait de mieux : révolutionner la science du cannabis.

• EPM301 & CBDA

Mechoulam a travaillé dans différents laboratoires et avec différentes équipes durant sa carrière. De nos jours, il est le fer de lance d’une équipe médicale pour EPM, un groupe pharmaceutique qui travaille à développer de nouveaux remèdes à partir de cannabinoïdes de synthèse.

EPM a tourné tout son effort de recherche vers les acides cannabinoïdes. Reshef Swisa, le PDG de cette entreprise a déclaré^[2] : « tandis que toute l’industrie travaille sur les composants qui se décarboxylent de la plante après qu’elle ait commencé à sécher, nous sommes plus intéressés par l’observation de ce qui se passe dans la plante en elle-même ».

Swisa a aussi souligné la raison pour laquelle un tas de compagnies pharmaceutiques n’étaient pas attentives au cannabis. Il a déclaré qu’elles n’y montraient pas grand intérêt, car ces entreprises ne sont pas en mesure de breveter une formule pour une molécule naturelle.

Pour couronner le tout, il a identifié que le plus gros défi du travail avec des acides cannabinoïdes serait peut-être que : « les acides du cannabis sont très instables, ce qui signifie qu’ils se décomposent en cannabinoïde très facilement. Si vous essayiez de les prélever de la plante et de les consommer, la chaleur de votre corps viendrait les décomposer et ils se décarboxyleraient ».

Cependant l’équipe d’EPM soutient l’idée que les acides cannabinoïdes offrent des effets plus puissants que les cannabinoïdes qui en résultent. Pour s’attaquer aux problèmes de brevetage et de volatilité, EPM a recruté Mechoulam et son esprit de génie.

Durant son travail de recherche pour l’entreprise, Mechoulam a su surpasser le problème de la décomposition de l’acide cannabinoïde. Il a développé une technique qui modifie les acides et les maintient assez stables pour les rendre utilisables à l’échelle industrielle.

Mechoulam s’est muni du CBDA et l’a stabilisé par un processus chimique appelé estérification. Cette procédure permet au groupe carboxyle de maintenir son étreinte au reste de la molécule du CBD, ce qui signifie que le CBDA reste intact dans des situations qui viendraient autrement décomposer la molécule.

Non seulement cette découverte augmente la stabilité et de fait, les possibilités d’emploi de l’acide cannabinoïde, mais elle permet à EPM de breveter cette forme de CBDA qu’ils décidèrent de nommer acide cannabidiolique méthyl ester ou EPM301.

EPM301 et ses emplois potentiels

Les chercheurs du cannabis explorent actuellement le potentiel du CBDA pour toute une variété de conditions, y compris les douleurs neuropathiques^[3] et le syndrome de Dravet^[4].

Mechoulam en personne a offert un aperçu de sa recherche^[5] en cours : « nous comparons notre composé non seulement aux cannabinoïdes, mais aussi aux médicaments existants actuellement prescrits », avant d’ajouter « par exemple, dans le cas de la maladie inflammatoire de l’intestin, nous avons comparé notre composé à deux produits conventionnels : l’un étant la prednisone (corticostéroïdes) l’autre un médicament biologique. Dans les deux cas, nous avons réussi à prouver que l’activité de notre composé était très similaire aux deux.

Le légendaire chercheur est optimiste quant à sa dernière création. Nous espérons que dans les prochaines années, elle atteindra un statut similaire à celui du CBD sur les marchés.

Swisa a aussi partagé ses espoirs sur les potentielles futures applications de l’EPM301. En règle générale, les signes sont prometteurs et cet acide cannabinoïde de synthèse semble en passe de trouver sa voie vers des études cliniques.

Mechoulam : qui est le père de la recherche cannabique moderne ?

Les découvertes de Mechoulam ont mené à la révolution que sont les acides cannabinoïdes. Une fois de plus, son génie a pavé la voie vers de futurs médicaments à base de cannabis. Bien qu’impressionnante, cette découverte ne fait qu’écorcher la surface de la contribution que cet homme a apportée au monde de la science du cannabis.

• La rencontre avec le monde du cannabis

Après être né en Bulgarie, les parents de Mechoulam l’ont rapatrié en Israël en 1949. C’est là-bas qu’il obtint un master en biochimie à l’université hébraïque de Jérusalem en 1952 suivi d’un doctorat en chimie de l’institut Weizmann a Rehovot.

Mechoulam a un penchant clair pour la chimie dès le départ. Finalement, il s’est retrouvé à appliquer ce savoir dans le domaine du cannabis. Il se rappelle du début de son aventure et d’un trajet en bus qui changerait sa vie à tout jamais en 1964. Après avoir reçu 5 kg de hasch de la part de la police israélienne, il fut chargé de la rapporter dans son laboratoire de l’institut Weizmann. Son équipe avait déjà découvert la structure chimique du CBD en 1963 et disposait désormais d’une énorme brique de cannabis avec laquelle s’amuser.

• La découverte et la synthèse du THC et autres cannabinoïdes

Il n’a pas fallu longtemps à Mechoulam pour faire travailler sa magie. Il a vite réussi à isoler le THC^[6] de cette brique de hasch avec l’aide de son partenaire Yehiel Gaoni. Dans une étude appelée “Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish” (Isolation, structure et synthèse partielle d’un composant actif du haschich), les deux compères ont documenté le processus d’obtention et de découverte du cannabinoïde psychotrope à partir de matière crue.

Bien que Mechoulam et Gaoni méritent tout le crédit de cette découverte, il est important de se rappeler qu’ils ne faisaient que continuer un travail initié il y a des décennies par d’autres chercheurs. Un tel effort inclut le travail de personnes telles que Robert Cahn, qui fut le premier à découvrir le CBN^[7] (produit de la décomposition du THC).

Un an plus tard, en 1965, les deux scientifiques furent aussi les premiers à synthétiser le THC^[8] sous la forme de dl-Δ1-tetrahydrocannabinol. Mechoulam et son équipe ont aussi découvert la structure clinique d’autres cannabis durant la décennie suivante, y compris le CBG, le CBC et d’autres acides cannabinoïdes.

• La découverte du système endocannabinoïde (SEC)

Après la découverte du THC, de nombreuses études sur l’Homme et l’animal ont confirmé que le THC était bel et bien le composé psychotrope du cannabis. Cependant, les chercheurs ne savaient pas par quel biais ces effets psychotropes étaient provoqués.

Les scientifiques connaissaient la nature lipophile du THC, c’est-à-dire que ce cannabinoïde se liait très bien aux graisses. Ce savoir a donné lieu à une théorie selon laquelle la molécule agissait de manière non spécifique sur le corps. Certains chercheurs pensaient que le THC pénétrait probablement l’environnement riche en graisse de la membrane cellulaire, où il flottait et altérait la conscience par des mécanismes d’action non spécifiques.

Le travail de Mechoulam a bouleversé cette idée. Dans les années 1980, le père de la recherche cannabique et ses collègues ont déterminé que les cannabinoïdes agissaient par le biais d’un mécanisme spécifique dans le corps^[9]. Cette découverte a catalysé la traque des récepteurs de cannabinoïdes dans les tissus des mammifères.

Les chercheurs ont découvert que deux récepteurs couplés aux protéines G composaient ce que l’on connait comme étant le légendaire système endocannabinoïde. Ils découvrirent le récepteur CB1 (où le THC se lie pour provoquer ses effets) en 1988 et le récepteur CB2 en 1993.

La présence de récepteurs de cannabinoïdes dans les tissus mammifères a ensuite attiré l’attention vers la découverte des molécules de signal endogène qui s’y lieraient. Mechoulam a de nouveau fini premier lors de cette course en menant une équipe de chercheur à conclure que l’anandamide (molécule de la béatitude) servait d’activateur du CB1 et que le 2-AG travaillait à réguler le système endocannabinoïde.

Mechoulam a aussi contribué massivement à la recherche sur les cannabinoïdes en concevant et synthétisant toute une gamme de nouveaux cannabinoïdes de synthèse employés pour cibler les récepteurs endocannabinoïdes durant sa recherche. Ceux-ci incluent :

• HU-210: un analogue de synthèse du THC qui cible CB1 et CB2
• HU-308: une molécule destinée à cibler CB2
• HU-580: une forme synthétique du CBDA qui se montre plus puissante que la molécule naturelle et cible les récepteurs de sérotonine.

Une figure légendaire de la science du cannabis

Mechoulam s’est fait un nom dans le domaine scientifique du cannabis. Ses découvertes ont non seulement mené à une meilleure compréhension du cannabis en tant que plante, mais aussi à une vision plus globale du corps humain et de ses systèmes.

Nous devons énormément à cet universitaire acharné. Mechoulam a reçu de nombreux “Highly Cited Researcher Awards” (prix du chercheur hautement cité) et se place dans le top 1 % des chercheurs mondiaux pour des articles cités dans un domaine d’étude spécifique.

L’éditeur scientifique BioMed Central a interviewé Mechoulam en 2020 et lui a demandé ce qu’il pensait du futur de la recherche cannabique^[10]. Il a déclaré qu’il aimerait voir plus d’essais cliniques sur l’humain en ce qui concerne le cancer et que le système endocannabinoïde étendu soit exploré plus en profondeur. Nous espérons que les souhaits du docteur seront exaucés dans un futur proche.